夜に痛みが悪化する理由

人間にとって最も基本的な経験の一つである身体的な痛みが、なぜ一日を通して強さが変動するのかは、長年謎でした。医学が誕生した当初から、医師や患者は、多くの種類の痛みが夜間に悪化する傾向があることに気づいていました。これまでの研究の多くは、夜間の痛みの増加と睡眠不足や睡眠障害を関連付けようとしてきましたが、その効果は限定的でした。

最近発表された研究で、フランスのリヨン神経科学研究センターのクロード・グロンフィエ率いる科学者らは、痛みの感受性の変化についてついに解明に至り、私たちの体内時計が痛みの感受性の変化に大きく影響し、一日の異なる時間帯に痛みの強さの特徴的なピークと谷が現れることを示唆した。

ダンスができない人でも、体内のあらゆるシステムにリズムが刻まれています。概日リズムと呼ばれるこれらの生物学的プロセスは、体内時計の指令を受けて、一日を通して正確な時間に活動の上昇と下降を調整します。カリフォルニア大学バークレー校の概日生物学者ランス・クリークスフェルド氏によると、概日リズムはほぼすべての体システムに影響を与え、「私たちの生理機能と行動のほぼすべての側面」を制御しているとのこと。

グロンフィア氏と彼のチームによる研​​究は、短時間の痛みを伴う熱刺激が午前3時頃に最も痛みを感じ、午後3時頃に最も痛みを感じないと知覚されることを示し、これらのリズムが痛みに与える影響を明らかにしました。「非常に興味深いことです」と、カナダ、キングストンにあるクイーンズ大学の疼痛科学者、ナダール・ガセムルー氏は述べます。ガセムルー氏はこの研究には関与していません。「これは、私たちが長年抱いてきた疑問に答えてくれる研究の一つです。」

体内時計によって何かが駆動されていることを証明するのは困難で、過酷な研究設計が必要となるため、不確実性は長らく続いてきました。研究者は、被験者を管理された実験室環境に置く必要があります。そこでは、リズム変動を引き起こす可能性のある環境要因や行動要因を排除する必要があります。このアプローチは「コンスタント・ルーチン・プロトコル」と呼ばれ、照明、温度、食事へのアクセスなど、すべてが一定に保たれ、時刻を知ることが不可能になります。被験者は薄暗い部屋で少なくとも24時間、半臥位で横たわらなければなりません。眠ること、部屋を出ること、トイレに行くために立ち上がることは許可されません。食事は1時間ごとに軽食としてのみ与えられます。被験者は研究チームのメンバーと会話することはできますが、スタッフは時間に関するいかなる発言も固く禁じられています。このプロトコルの下では、環境も被験者の行動ももはやリズミカルではなくなると、グロンフィア氏は説明します。したがって、研究者が 24 時間のリズムを持つ生物学的測定を発見した場合、そのパターンは「内部から、そしてまさに概日リズムのシステムから発せられる」ことになります。

痛みのリズム性を明らかにするため、グロンフィアのチームは12名の健康な若い男性を集め、34時間にわたるプロトコルに従うことに同意した。2時間ごとに、前腕に装着した装置を用いて痛みの感受性を検査した。この装置は温度が1℃ずつゆっくりと上昇し、被験者が痛みを訴えるまで上昇し続ける。被験者は通常、装置の温度が約46℃（華氏115度）に達する前に装置の使用を中止した。また、装置を特定の温度（42℃、44℃、46℃）に設定してテストを行い、被験者は視覚的な尺度を用いて痛みのレベルを評価するよう求められた。

研究チームがこのデータからリズムを探す前に、各人の体内時計を測定する必要がありました。誰もが一定のリズムを刻んでいますが、中には一日の中で早まったり遅かったりする人もいます。そのため、「朝型人間」や「夜型人間」、そしてその中間の人もいます。研究チームは、1時間ごとに唾液サンプルを採取し、通常の就寝時間の約2時間前に分泌されるホルモンであるメラトニンの上昇を評価しました。そして、この情報を用いて、各人のリズムを単一の24時間時計に同期させました。すると、明確な痛みの周期が浮かび上がりました。平均して、この標準化された測定法では、痛みの感受性は午前3時から4時の間にピークに達し、約12時間後に最低値に達しました。

研究チームはまた、これらのリズムが痛みの刺激に特異的であることを示した。被験者は、温かさを感じるまで温度がゆっくりと上昇していくという課題も行ったが、痛みを感じない閾値では、人々が感じる強さにリズム的なパターンは見られなかった。

「非常に理にかなっているのに、直感的に理解しにくい部分もあります。もしこれほど明白なことなら、とっくの昔に証明されていたはずですから」と、スタンフォード大学疼痛緩和イノベーション研究所所長のベス・ダーナル氏は語る。「非常に斬新ですが、表面的な妥当性も非常に高いのです。」

被験者は夜通し眠ることができなかったため、研究者らは痛みの増大が睡眠不足に関連しているかどうかを解明することもできました。これは、この新しい論文が発表される前の有力な説でした。研究チームは、睡眠不足によって引き起こされる痛みの感受性の増大は、睡眠へのプレッシャーが高まるにつれて、夜間を通してゆっくりと直線的に増加すると推論しました。これは概日リズムによって引き起こされる増減パターンとは対照的であるため、研究者らは数理モデルを用いて、被験者の痛みの知覚の変化が、緩やかな増加とリズミカルな変化のどちらによって説明できるかを調べました。結果は概日リズムの勝利という見事な結果でした。データの80%は概日リズムによって説明でき、睡眠欲求によって説明できるのはわずか20%でした。

「この比率には驚きました。実際、もっと多くのドライブバイスリープがあると思っていました」とグロンフィアー氏は言う。「しかし、睡眠が重要ではないということではありません。今回の研究は、よく眠れる人たちを対象に行いましたから」。慢性的な睡眠不足や睡眠障害のある人を対象にこの研究を繰り返すことで、睡眠の必要性が痛みに及ぼす影響が、人によってははるかに大きいことが明らかになるかもしれないと彼は付け加える。

この研究は女性サンプルでも繰り返す必要があるだろう。エストロゲンなどのホルモンは概日リズムに影響を与えることが知られているため、研究者らが痛みのリズムについて同じパターンを見つけられない可能性もある。「男性と女性で何かをするたびに、性差が見られます」と、この研究には関与していない英国サリー大学の概日リズム生物学者デブラ・スキーン氏は言う。「しかし、私にとっては、それは振幅、つまりその曲線の大きさの問題だと思います。私たちが最も敏感になる時間帯が変わるとは思えません。」

この研究はわずか12人の男性を対象とした小規模なものだったが、リズムの影響は非常に強力だったため、スキーン氏をはじめとする研究者は、研究チームが痛みに対する概日リズムの影響を真に発見したと確信しており、今後は高齢者層や異なる民族の人々を対象に研究できるだろう。

ダーナル氏は将来、がんや帯状疱疹といった健康状態によって引き起こされる痛みの概日リズムを研究することで、それらの痛みの治療方法に変化をもたらすことを期待している。「概日リズム病理は、これまで認識されてきた以上に重要な治療標的となる可能性があります」と彼女は言う。壁時計ではなく、体内時計に基づいた痛みの治療を行う方が良いのかもしれない。これは、シンシナティ小児病院の概日リズム生物学者ジョン・ホーゲネスチ氏をはじめとする研究者たちが現在推進している研究の一つに過ぎない。

2019年、ホーゲネシュ氏と彼の同僚は、病院における鎮痛剤の処方が朝に急増し、夜に減少することを示す論文を発表しました。つまり、病院には独自の24時間リズムが存在していましたが、それは患者のニーズを正確に反映するものではありませんでした。「痛みは夜に最も多く訴えられることが分かっていますが、それにもかかわらず、痛みは翌日まで実際には治療されていません」とホーゲネシュ氏は言います。彼は、グロンフィア研究室のこの新しい論文が臨床医に読まれ、夜間に鎮痛剤を処方する判断が下されることを期待しています。また、この研究結果が痛みの変動に関する研究の促進につながることを期待しています。

しかし、研究が少しずつ進み始めるにつれて、あらゆるタイプの痛みが夜間にピークに達するということを示すことはできないでしょう。片頭痛や関節炎といった炎症性疼痛疾患を持つ人の中には、朝に痛みが増すと訴える人もいます。つまり、影響を受ける組織や身体のシステムの種類によって、痛みの程度が異なる可能性があります。そしてもちろん、異なる集団を観察することで、それぞれに異なるリズムが明らかになる可能性もあります。

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