かつて科学者たちが冗談めかして「ブロボグラフィー」と呼んでいた分野は、長い道のりを歩んできました。
クライオ電子顕微鏡は、かつて生体分子の非晶質画像を提供することで知られていました。現在では、体の最小の構成要素を観察できる最も忠実度の高い方法の一つとなっています。また、これは、月曜日に4000万ドルのシリーズAラウンドでステルス状態から脱却した新興バイオテクノロジー企業、Gandeevaの重要な柱でもあります。同社は、この高解像度画像を一連の機械学習ツールと組み合わせることで、創薬プロセスのスピードアップを目指しています。
「創業当初から抱いていた夢、つまり電子顕微鏡でタンパク質を原子レベルの解像度で文字通り可視化するという夢を実現するには、約15年間の献身的な努力が必要でした。私たちと他の研究者たちが、それが可能であることを証明した瞬間、これが創薬を変革し、大変革をもたらすために必要な重要なツールであることがはっきりと分かりました」と、共同創業者兼CEOのスリラム・スブラマニアム氏はTechCrunchに語った。
ガンディーバ氏の論文は、クライオ電子顕微鏡（CEM）の最新技術から実際に学ぶことができるプラットフォームの構築に関するものだと彼は続ける。その考えは、これらの高解像度画像が、もし適切な薬剤が見つかれば、これまで見えなかった薬剤が結合するポケットを明らかにするのに役立つというものだ。
「金鉱を掘る道具を持っていることは重要ですが、それをどう活用するか、つまりどんな製品に変えるかを理解する必要があります。私たちの場合、それは患者さんのための医薬品です」と彼は語った。
現在、多くの企業が創薬という巨大な課題に取り組んでいます。ガンディーバ氏のアプローチは、極めて率直に言えば、「体内で創薬可能な標的を見つけるには、百聞は一見に如かず」というものです。
私たちの周りの世界を観察するだけで、数え切れないほどの科学的進歩が達成されてきました。しかし、体の構成要素となると、特殊な顕微鏡技術なしには不可能です。この分野を数十年にわたってリードしてきた技術は、X線結晶構造解析です。これは、科学者が文字通りタンパク質や分子を結晶に詰め込み、X線を照射することで、その形状、大きさ、向きを推定するものです。
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X線結晶構造解析の課題は結晶化の段階にあり、このプロセスは困難で時間がかかります。クライオ電子顕微鏡の利点は、結晶化を必要としないことです。代わりに、分子を急速冷凍して2Dシートを作成し、電子銃で照射します。このシートは生体分子を電子から保護し、詳細な画像を取得することができます。また、このシートを用いることで、科学者は生体分子の動きを捉えることも可能になります。これは、結晶で包まれた構造では不可能なプロセスです。
例えば、幅2オングストローム（1ナノメートルの10分の1）ほどの微細構造の画像を取得することも可能です。（ちなみに、人間の髪の毛1本の幅は約100万オングストロームです。）
クライオ電子顕微鏡（クライオEM）がブームの真っ只中にあることを示す証拠がいくつかあります。Nature誌が2020年2月に報じたように、一部の科学者は2024年までにクライオ電子顕微鏡（クライオEM）によるタンパク質構造の決定件数がX線結晶構造解析を上回ると予測しています。顕微鏡やクライオ電子顕微鏡の導入には高額な費用がかかる場合もありますが、解像度が大幅に向上したため、クライオ電子顕微鏡は科学研究におけるツールキットの重要な部分を占めるようになっています。
右：X線結晶構造解析によるp97 AAA ATPaseの画像。画像提供： Gandeeva Therapeutics
一方、構造生物学においては、ガンディーヴァ氏に有利に働く進歩が他にもある。例えば、機械学習の進歩により、タンパク質がどのように折り畳まれるかを正確に予測することが可能になった。
具体的には、タンパク質の折り畳み方を予測できる2つのAIエンジンが開発されました。1つはAlphabet傘下のAI企業DeepMindが開発したAlphaFold、もう1つはワシントン大学で開発されたRoseTTAFoldです。かつてはタンパク質の構造を解明するには何時間もの実験が必要でしたが、RoseTTAFoldは一般的なゲーミングコンピューターで10分で構造を予測できると主張しています。
スブラマニアム氏は、これらのツールはタンパク質の構造と機能について前例のないレベルの洞察を提供するものの、依然として埋めるべきギャップが存在すると主張している（例えば、AIによる予測の中には、他の部分よりも信頼性が低い部分がある）。クライオ電子顕微鏡（クライオEM）は、科学者がタンパク質の特定の領域を拡大したり、様々な構造状態（ウィグルなど）にあるタンパク質の画像を取得したりすることを可能にするため、これらのギャップを埋めることができるかもしれないと彼は指摘する。
「AIでは全く新しい革命が起こっており、誰もが『これは一体何を意味するのか？』と疑問に思っていると思います。ガンディーバ氏の主張でもあったAIとクライオ電子顕微鏡（クライオEM）の組み合わせこそが、実験だけ、あるいは予測だけではない、まさに鍵となるのです」と彼は述べた。
AIは純粋数学とタンパク質幻覚に精通している
「構造生物学と相互作用に関する AI ベースの理解を活用し、それを適切なスループットで最高速度の精密イメージングと組み合わせることができます。」
ガンディーバ氏は現在、クライオ電子顕微鏡法が政府や大学の支援を受けずに迅速かつ容易に実施できることを証明することを目指しています。これは重要な点です。なぜなら、スブラマニアム氏のこの分野における研究の多くは、そうした環境で行われてきたからです。
スブラマニアム氏はキャリアの大半をNIHで過ごし、国立がん研究所の生物物理学部門の責任者を務めました。その後、政府運営の研究所である国立クライオ電子顕微鏡（Cryo-EM）施設を設立しました。NIHでは、ガンディーバ氏のクライオ電子顕微鏡を用いた創薬プラットフォームの開発を進めたいと考えていましたが、研究所の開発だけでも数十億ドルの費用がかかることを認識していました。
当時、「ベンチャーキャピタルはそのようなアプローチに興味を示しませんでした」と彼は言います。しかし、ブリティッシュコロンビア大学は興味を示しました。彼はNIHを離れ、同大学のがん治療薬設計部門の議長に就任しました。
「私がここに来てから数年間、この研究を始めたのは、NIHで行ったことを再現できることを示すためでした。UBCでプロトタイプを作ることができたのが、投資家たちにこれが迅速に実行可能であると納得させたのです」と彼は語った。
彼の概念実証は、オミクロン変異体のスパイクタンパク質の急速作製されたクライオ電子顕微鏡画像の形で発表され、サイエンス誌に掲載された。
しかし、結局のところ、ガンディーバ氏は美しい生物学的画像を撮影することを期待してクライオ電子顕微鏡をパッケージングしているだけではない。これは、新薬の開発にかかる時間を短縮することを目的とした研究プラットフォームなのだ。
「薬剤が結合する場所と標的とするタンパク質表面を正確に観察できるという強みによって、研究時間を大幅に短縮できると考えています。こうした情報は、行き止まりの経路を辿るのを防ぐという点で非常に強力です」とスブラマニアム氏は述べた。
同社は、この技術を産業レベルのスピードと規模で実行し、他では得られない情報を収集できることを証明する必要がある。ガンディーバ氏はバンクーバー郊外の施設を6年間リースしており、スブラマニアム氏はそこでプラットフォームの機能を構築する予定だ。
社内では、いくつかのプログラムを前進させ、潜在的な薬剤標的を特定できることを証明することが目標です。スブラマニアム氏は、推測するなら、ガンディーバ氏のプラットフォームを腫瘍学に応用し始める可能性が高いと述べていますが、まだ確定したわけではありません。
このラウンドはLux CapitalとバイエルのLEAPSが主導しました。Obvious Ventures、Amgen Ventures、Amplitude Ventures、Air Street Capitalも参加しています。同社はこれまでに4,000万ドルを調達しています。
